Byl obdařen tříoktávovým hlasem, schopností procítit baladické písně i odvázat se v rocku. Většinou vystupoval v černých brýlích (měl potíže s očima), a světovými hity se staly v jeho podání například písně Oh, Pretty Woman, Crying nebo Only The Lonely . V roce 1989 byl posmrtně uveden do síně slávy National Academy of Popular Music/Songwriters, americké národní akademie populární hudby.

První kapelu založil ve třinácti - to už hrál dobře na kytaru a skládal písničky. Ta kapela se jmenovala The Wink Westerners a hrál v ní ještě v devatenácti, když začal studovat na universitě. Prosadili se v lokální televizi, dostali nabídku na pravidelnou show, v které se jako host objevil začínající Johnny Cash. Asi i to přispělo k Royově rozhodnutí odejít v roce 1956 ze školy a věnovat se muzice profesionálně. Ocitl se v produkční stáji, která v té době rozjížděla kariéru několika dalších nováčků: Jerry Lee Lewis, Carl Perkins, Johnny Cash, a Elvis Presley. Netrvalo to dlouho a prosadili se všichni výše jmenovaní.

Roy Orbison absolvoval v roce 1963 evropské turné s Beatles; přesvědčil své přátele, aby naopak oni přijeli na své první (slavné) turné po USA. Ostatně s George Harrisonem se později objevil v superkapele Traveling Wilburys (ve kterých dále hráli Bob Dylan,.Jeff Lynne a Tom Petty).

Orbison byl v šedesátých letech stejně populární v Británii i v USA. V osmdesátých letech jakoby jeho kariéra pomalu vyhasínala, ale v závěru Royova života se znovu rozsvítila. To už měl za sebou cenu Grammy společně s Emmylou Harrisovou za duet That Lovin' You Feelin' Again (1981). V roce 1987 byl uveden do rock´n´rollové síně slávy.

Roy měl potíže se srdcem, zemřel v prosinci 1988 na infarkt. Bylo mu pouhých dvaapadesát let. Jeho poslední album Mystery Girl se stalo posmrtným hitem a přineslo mu poslední Grammy za nejlepší mužský zpěv v kategorii populární hudby.